创新药历史中，每隔几年便会出现一起标志事件，成为行业转变的分水岭。

从恒瑞的仿制药，贝达的埃克替尼，到微芯的西达本胺。现在，则是越来越多创新药企，以License out的方式，争夺海外市场。

“以前我们是自己玩儿，没有进军全球的机会。现在已有七八家企业与海外合作，三家早期产品和四五家成熟产品，再过几年可能就不止这些了。”王印祥认为，未来10年，会有越来越多药企出海。

中国创新药License out热潮始于2020年。除了加科思的SHP2抑制剂、信达生物的双特异性抗体和细胞治疗产品，后来者目前还有荣昌生物、天境生物、基石药业、百济神州、君实生物，也在此队列中。

“单纯以国内市场为目标的制药企业市值大幅下调，就是因为国内市场的空间已经到头了。”这是二级市场的判断。

与微芯生物创始人鲁先平一样，曾创立贝达药业的王印祥，也是20年前最早一批创新药拓荒者之一。区别在于，拿着600万美元启动资金的鲁先平，举起了中国第一款First in Class创新药的大旗，贝达药业则迎来了中国第一款Me too药的诞生。

△ 加科思药业董事长兼首席执行官 王印祥

如今，那个年代的拓荒者仍活跃在业内的已经不多。王印祥觉得自己是“幸运”的，但贝达药业不是他的终点，2015年他创立加科思新药研发，锁定了有全球市场潜力的First in Class。

创新药人的幸存者

有着城南“药谷”之称的亦庄，20年前还是北京南郊有名的“练车场”。王印祥“二次创业”成立的加科思，就坐落在亦庄经济技术开发区。

因贝达药业肺癌靶向药“埃克替尼”名声鹊起的王印祥，未曾想到，2000年前后那段“暗流涌动”的历史，昭示着中国创新药的开端。

1997年，彭朝晖回国，成立赛百诺，研发成功全球首个基因治疗药物“今又生”。次年，罗永章回国，创立麦德津，我国首个具自主知识产权的一类抗肿瘤新药“恩度”，由此诞生。

如今已淡出创新药领域的彭朝晖和罗永章，打响了中国创新药研发的第一枪，掀起了国内创新药研发的新浪潮。

五年后，在北京西城一间30平方米的实验室内，毕业于美国阿肯色大学医学院王印祥，在这里开始了自己的首次创业——贝达药业。

“融资”，是王印祥的第一道坎。

“那时候创业条件非常艰苦，全国都没有几家VC投资公司，除了IDG资本等几家华尔街的VC，而且它们多投向了互联网行业。”王印祥介绍。他甚至开玩笑说，现在光亦庄的VC就已经超过了当年全国的总和。

早期生物医药企业的“第一桶启动资金”，靠的都是非专业投资人。彭朝晖的赛百诺、罗永章的麦德津，都是在政府资助下启动。

缺钱，少政策，没有适合药物研发的基础设备，贝达药业的早期经历可谓一波三折。

中国医学科学院药物研究所租下的30平方米的实验室，丁列明等几位朋友投资的几百万元启动资金，河北廊坊用水泥搭建的氢加压反应釜……在这种“小米加步枪”的环境下，王印祥完成了新药的“雏形”。

新药进入临床Ⅰ期试验阶段后，却在北京协和医院吃了闭门羹。与医院伦理委员会主任单渊东教授一个半小时的对谈，王印祥才打开了医院临床的大门。

2009年1月，即将在27家医院同时启动三期临床试验时，又遭遇2008年底金融危机的意外打击，项目投资被迫暂停，贝达药业再次面临生死考验。

幸运的是，杭州市余杭区政府的1500万元，礼来亚洲基金的500万美元，以及大股东分头筹措的资金，帮贝达熬过了这次危机。

两年后，顺利完成临床试验的“埃克替尼”获批上市，成为全球第三个、亚洲第一个治疗晚期肺癌的靶向抗癌药，也成了媒体争相报道的宠儿。

顺势而为的“二次创业”

事实上，受限于早期凋敝的行业生态，贝达药业是以Me too药物起家。

“当时我们都是在条件很简陋的状态下成立的，没有现代化的公司构架和专业的风投资本，只能做一些跟踪式创新，所谓的Me too药。”王印祥坦承。

Me too药是在现有药物的基础上进行模仿创新，对已有药物结构进行改良，获得更佳的临床效果或者差异化的市场定位。除了贝达药业药业的埃克替尼，另两个Me too药恒瑞的艾瑞昔布、君实的PD-1抗体，也较为知名。

真正的转机，出现在2008年金融危机以后。

2008年金融危机重创美国医药行业。而此时，药明康德、泰格等中国CRO公司正蓄势待发。美国不少药企和大批CRO公司，纷纷前往中国寻找“过冬”的商机。

同一时期，施一公、饶毅等明星学者回国，带动了上世纪八九十年代留学人才的回国潮。

如果说彭朝晖、罗永章，以及王印祥、鲁先平和丁列明等，是中国第一批创新药的代表人物，2008年之后，信达、君实、再鼎等后来者的崛起，则代表了国内创新药进入了一个新的时代。

“很明显跟2000年初第一批创业者不一样了。他们的产品虽然主要针对中国市场，还是在做Me too或者Fast follow这种跟踪式创新，但起步就以亿元计，有国际专业资本VC的介入。”

国内资本的涌入，抬高行业起点的同时，也拉升了整体成本。到2015年，一线城市的高端研发人员待遇，已经跟美国持平。

王印祥敏锐地觉察到，这一细节现象，预示着创新药未来的道路。

“拿全球的成本，做占全球不到10%的中国市场，这个逻辑就不对。创新药跟消费品不一样，必须突围到全球。”

如今的贝达，已从最初几十人的“小作坊”，发展成上千人的规模企业，但整个中国创新药态势已发生巨大变化，License in、Me too同质化竞争惨烈，Fast Follow式的创新红利即将见底，继续走老路，“中国市场就玩不下去了。”

王印祥决定，做First in Class，并且是Global first in class。

然而，当公司具备一定规模后，战略调整阻力重重。“转型要考虑各种因素，需要一套全新的机制。比如，做全球创需要新的团队和新的机制。打破旧机制，实际上是一个在经营层面非常困难的事情。”王印祥说。

2015年，王印祥启动“二次创业”，成立北京加科思新药研发有限公司。与首次创业几百万元捉襟见肘的起步资金相比，二次创业之初，就获得了礼来亚洲基金、启明创投、晟德、高瓴资本等明星资本的加盟。

这一次，王印祥也坚定了做原创药的决心。

挑战难成药靶点

“格列卫”的问世，是王印祥那一代创新药人，屡屡提及的改写了肿瘤药历史的转折点。

在此之前，长达60年的时间里，肿瘤治疗处于化疗药阶段，针对肿瘤细胞发展迅速这一特点，“宁可错杀、也不放过”地将人体内生长速度过快的细胞全部杀死。于是，往往伴随着患者要承受脱发、呕吐、造血抑制等强烈且痛苦的副作用。

直到2001年，首个靶向抗癌药物“格列卫”诞生。此后20年间，肿瘤治疗领域取得了远超前60年的突飞猛进，诞生了数以百计的靶向和免疫治疗药物。

对患者来说，更多的选择自然是一件好事。但对创新药企来说，则意味着白热化的竞争过后，可成药的靶点已经所剩无几。

“必须再进一步，挑战过去技术做不到的难成药靶点。”无论是从商业角度，还是出于对技术进步的信心，以及患者需求的考虑，王印祥都无意再趟入同质化的红海。

SHP2抑制剂（JAB-3068和JAB-3312），是加科思首个进入临床试验阶段的全新First in class产品。2015年，加科思成立不久，便盯上了这一难成药靶点的潜力，比业内对该靶点的关注整整早了三年。

提前三年，可谓占尽先机。加科思的SHIP2抑制剂，仅次于跨国药企诺华，是全球第二个进入临床阶段的同类产品。其后，Revelution和Relay相继加入赛道，但已无法撼动稳居第一梯队的加科思。

目前，加科思基于难成药靶点的另两大项目，KRAS G12C抑制剂和BET抑制剂也已进入临床试验阶段。

主攻难成药靶点的巨大风险，是阻挡本土创新药企再向前一步的最大路障。尽管2020年被业界认为是本土药企转向Frist in Class的元年。

王印祥对此早有准备。

一款新药从酝酿到诞生，通常要经历四个阶段：从分子水平验证、细胞水平验证，到动物试验，最后才是人体试验，是一个微观走向宏观的过程。

每一阶段的验证，企业在满足药监局控制标准之上，有一个“可松可紧”的范畴，技术风险控制便隐藏在其中。比如，在动物试验阶段，肿瘤抑制率达到可以进入人体试验的标准，但如果将标准进一步提高，成功机率就更大。在每一步都对标最高要求，未来失败的风险就越低。

新药永远和风险相伴，用尽科学上的技术手段，也无法保证100%的人体成功率。商业风险控制是最后一道需拧紧的阀门。

2020年5月底，在SHP2抑制剂尚处于研发早期阶段时，加科思通过License out的方式将其海外权益授权艾伯维，不仅是为了借船出海，也是出于稀释商业风险的考虑。

这笔交易，让加科思在当年便将4500万美元的首付款收入囊中。未来，8.1亿美元的里程碑付款也将陆续进账，海外销售额两位数分成的纯利润，也给了王印祥，出征海外的底气。

“出海”之后

全球市场，是王印祥口中的高频词。

不同的时代有不同的行业需求。在王印祥看来，仿制药、Me too、Fast Follow的时代终结之后，First in Class必须立足全球。

市场规模，决定了药企的销售上限。IQVIA曾统计，2020年中国处方药市场规模约1.2万亿元，剔除中成药和仿制药会骤降至700亿元。而据Evaluate分析，全球处方药市场2020年达到9040亿美元，约5.8万亿元。

“中国最大的制药公司，几十个产品一年总销售300亿左右，也就是50多亿美元。而艾伯维一个肿瘤产品，在全球就有90亿美元的销售额。我们几十个产品的销售额，不到艾伯维一个肿瘤产品的一半。”

集采“灵魂砍价”、医保降价压力、内卷的同质化竞争，也逼迫本土药企“出海”。走出去，就是五倍甚至十倍的市场。

2017年，南京传奇生物“牵手”杨森，共同开发和商业化CAR-T细胞产品；2020年，天境生物将CD-47单抗的海外权益授权艾伯维；同一年，加科思也与艾伯维达成合作协议。这三款产品均为早期授权，高达10亿美元的转让额，也不再是早年药企为延续资金链的权宜之计。

另一方面，百济、信达、君实等企业，将其PD-1海外商业化权益授权诺华、礼来、Coherus等跨国药企，掀起了中国成熟产品“出海”的热情。

这是中国创新药，有能力走向全球的转折点。然而，海外市场，并非人人可及。

在王印祥看来，争取出海机会，企业立项时要有学界认可的科学基础；同时，项目要中美双报；最重要的是，同一个项目必须能突进全球前三。“即使你的项目很好，但全球有十几家公司在做，基本上也没有机会License out。”

IQVIA曾统计，在药效相差不大的前提下，全球首个上市的药物能争得64%的市场占有率，其次为25%。第三名之后的入场者，能分到的全球市场微乎其微，除非取得突破性的明显优势。

“出海”意味着进入全球竞争，技术壁垒与国内不可同日而语。在本土时代行将终结的前夜，已领先多数同行的王印祥，仍在未雨绸缪。

First in Class仍然在过去30年生物学研究结果的基础上，寻找难成药靶点上的突破，但这段历史也将很快过去。“慢慢这些都成药了，以后连靶点都要靠我们自己去发现，如果没有Discover的能力，连创新的门槛都摸不着。”

王印祥预计，“原始发现”的时代可能会在10年后初露端倪。

在业内，不少全球知名学者开始将更多精力投注到原始发现。“虽然原始发现并不一定意味着商业的必然成功。但这种趋势、这种投入、这种努力非常重要，他们是在为未来铺路。”

陈思丨撰稿

季敏华｜责编

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