近日，辉瑞宣布，将以22.6亿美元收购肿瘤免疫疗法公司Trillium，布局CD47靶点。上个月，辉瑞宣布与Arvinas达成协议并支付24亿美元，共同开发并商业化推广在研靶向雌激素受体（ER）的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471。在肿瘤领域接连两笔累计近50亿美元的投资引发行业关注。　　

　　凭借新冠肺炎疫苗重夺制药冠军宝座的辉瑞，相比BMS、罗氏等跨国药企，其肿瘤业务的表现并不突出，支柱产品哌柏西利（Ibrance）增速下滑。具体到中国市场，医保作为产品放量的关键，哌柏西利接连两年进入医保失利，达可替尼去年也未谈判成功，对此，从去年以来，辉瑞中国也在加速与国内外企业进行商业化合作，填充肿瘤药产品线。无论是全球还是中国市场，肿瘤业务都是辉瑞布局的重要领域，要想冲到前列则亟待培育更多的“重磅炸弹”。　　

累计投资超百亿美元 押注肿瘤业务

　　据了解，Trillium的主要产品是两款SIRPα-Fc融合蛋白TTI-622和TTI-621，目前处于临床1b/2期阶段，靶向CD-47-SIRPα通路，主要适用于血液系统恶性肿瘤。CD47也是近年来免疫治疗领域的热门靶点，各大企业纷纷重金押注。去年吉利德以49亿美元收购了Forty Seven，天境生物也将CD47单抗lemzoparlimab以总额近30亿美元的价格授权给艾伯维。

　　目前，该靶点未有药物上市，多家生物医药企业在开发不同类型的CD47靶向疗法。在国内，CD47靶点也非常热门。有数据显示，国内已有19款CD47抗体药项目在研，占全球同类项目的半数之多，研发热度不亚于PD-1。

　　除了收购Trillium，就在上个月，辉瑞与Arvinas联合宣布达成协议，共同开发并商业化推广在研靶向雌激素受体（ER）的口服PROTAC蛋白降解剂ARV-471。根据合作协议，辉瑞将向Arvinas支付6.5亿美元预付款，3.5亿美元的股权投资以及14亿美元里程碑金额。

　　ARV-471是目前乳腺癌领域唯一的临床阶段PROTAC药物，拟用于治疗ER阳性HER2阴性晚期或转移性乳腺癌患者。据了解，辉瑞和Arvinas将共同开发ARV-471，将该药定位为跨越乳腺癌治疗范式的首选内分泌疗法，涵盖范围从辅助治疗到晚期转移性疾病。

　　在业界看来，辉瑞接连两笔投资显示了其布局肿瘤业务的决心。而为了加强肿瘤业务，辉瑞早在2019年就以114亿美元收购了抗癌药公司Array BioPharma，获得两款在研肿瘤药，分别是MEK抑制剂Braftovi和BRAF抑制剂Mektovi。这也足以印证肿瘤业务是辉瑞重要的战略关键领域。

哌柏西利销售放缓 下一个重磅肿瘤药在哪？　

　　曾经，辉瑞依靠并购长期盘踞全球制药企业榜首，拥有高居畅销榜的高胆固醇药物阿托伐他汀、抗菌药阿奇霉素、勃起功能障碍用药西地那非、神经性疼痛和纤维组织肌痛药物普瑞巴林等明星产品。随着专利悬崖、产品更迭，辉瑞选择聚焦创新业务，2020年完成消费者健康和辉瑞普强（仿制药）两大业务剥离，这也导致辉瑞直接从全球制药榜第一跌落至第七。而新冠肺炎疫情为辉瑞带来转机，通过与mRNA公司BioNtech合作，成功推出了全球首款新冠疫苗。　

　　当前，肿瘤业务是辉瑞创新战略的重要领域之一。目前，辉瑞的全球肿瘤产品有24款，覆盖30个癌种。2020年辉瑞肿瘤业务收入达108.67亿美元，占总收入的25.9%，同比增长21%，排名全球第七。不过，对比该领域前两名，辉瑞肿瘤业务规模还有所差距。排名第一的BMS肿瘤业务收入达284.19亿美元，排名第二的罗氏肿瘤业务收入为233.23亿瑞士法郎。辉瑞与两家巨头差距已拉开超百亿美元。同时，在研发管线数量上，辉瑞也暂落下风。根据官网，截至2021年2月2日，辉瑞研发管线共有95个项目，其中涉及肿瘤的有32个。而截至2021年2月4日，罗氏制药共有160个在研项目，其中涉及肿瘤的有80个。

　　值得注意的是，目前辉瑞肿瘤业务中高达一半的收入来自哌柏西利。2020年哌柏西利全球销售额达53.92亿美元，同比增长9%。不过，受到礼来的阿贝西利和诺华的瑞波西利的竞争压力，以及针对早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗试验的失败，哌柏西利销售额持续放缓，2021年第一季度的销售额下降了7%，第二季度美国市场也出现下滑。而礼来的阿贝西利由于在针对早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗的临床开发竞争中胜出，2021年上半年销售收入为6.10亿美元，同比增长高达54%。　

　　受专利悬崖临近和竞品竞争影响，哌柏西利的销售持续放缓。对此，辉瑞将如何保住肿瘤业务规模？下一个重磅肿瘤产品又在哪？目前来看，劳拉替尼（lorlatinib）和阿西替尼表现不俗。非小细胞肺癌药物劳拉替尼2020年销售额为2.04亿美元，同比增长78%；肾癌药物阿西替尼销售额近8亿美元，同比增长65%。此外，前列腺癌药物恩扎鲁胺销售额为10.24亿美元，同比增长22%，而利妥昔单抗和贝伐珠单抗则合计带来了3.1亿美元的收入。

　　不过，有分析指出，辉瑞增速最快的肿瘤新药尚未达到撑起业务的阶段，重磅产品的有效迭代才能实现辉瑞业绩的持续增长。而根据辉瑞介绍，在哌柏西利的基础上，其也正在将“光速（Lightspeed）”概念应用到产品管线开发中，包括3种下一代CDK抑制剂，以便尽快在乳腺癌治疗领域有所突破。　　

闯关医保或是关键　

　　世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020年全球最新癌症负担数据显示，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中，中国新发癌症病例457万例。　

　　对于辉瑞来说，在中国市场，肿瘤也是重要的业务之一。辉瑞在中国已上市11款肿瘤药物，覆盖肺癌、乳腺癌、血液、消化及泌尿系统肿瘤，包括哌柏西利、达可替尼、克唑替尼、苹果酸舒尼替尼等。

　　不过，业内认为，全球市场做得好不等于中国市场做得好。数据显示，在中国区，2020年辉瑞位列第六，肿瘤业务并不突出。尤其在医保准入上，哌柏西利、达克替尼接连进入医保失利。　　

　　2021年医保目录谈判中，哌柏西利依旧备受关注，尤其是在其竞品——礼来的阿贝西利也进入医保目录初审名单的情况下，今年辉瑞是否会全力一搏也令行业十分关注。　　

　　2020年12月底，阿贝西利片在国内获批上市，成为继哌柏西利后国内上市的第2款CDK4/6抑制剂。同时，哌柏西利专利将于2023年到期，国内多家药企也早已开始布局，齐鲁制药速度最快。2020年12月，齐鲁制药4类仿制药获批上市，成为该品种国内首仿。国内原研CDK4/6抑制剂也在积极布局，进展最快的是恒瑞。今年4月，恒瑞CDK4/6抑制剂SHR6390片上市申请拟被纳入优先审评。　　

　　或许是为了备战医保，今年1月，辉瑞也正式调整了哌柏西利的价格，125 mg规格的价格从29799元/瓶降至13667元/瓶，降幅达到54%。

　　另外值得关注的是，今年3月，辉瑞表示，决定停止在中国生产生物类似药，并将位于杭州的生物药生产基地出售给无锡药明生物。该基地辉瑞投入3.5亿美元，于2018年建成并通过GMP认证。有分析认为，辉瑞中国此举或许是应对即将到来的生物类似药集采。　　　

接连开展商业化合作 辉瑞要做CSO？　

　　肿瘤业务作为辉瑞中国的重要战略之一，辉瑞中国将如何继续扩大肿瘤业务在国内的布局？　

　　从去年以来，辉瑞中国不断加大与国内外企业进行商业化合作，包括基石、联拓生物、辉凌等。2020年辉瑞先后与基石药业以及联拓生物签订合作协议，推进本土化产品合作。2020年9月，辉瑞和基石药业宣布建立战略合作关系，包括辉瑞香港对基石药业的2亿美元股权投资，基石药业与辉瑞投资就PD-L1舒格利单抗在中国大陆地区的开发和商业化，以及基石药业与辉瑞投资将更多肿瘤产品引入大中华地区的合作框架。2020年11月19日，辉瑞和联拓生物宣布达成合作关系，携手推动创新药物在大中华区的开发和上市。　　

　　今年6月，基石药业对外宣布，扩大与辉瑞合作，双方将共同开发一款针对ROS1阳性肺癌患者的新药——劳拉替尼，即将在中国展开针对ROS1靶点的临床研究。8月13日，辉瑞和辉凌宣布，双方就辉凌授权辉瑞独家负责前列腺癌治疗创新药物注射用醋酸地加瑞克在中国大陆地区的商业化运营达成战略合作。

　　对此，业界也解读为辉瑞要做CSO。业界认为，在带量采购常态化下，跨国药企除了持续引进创新药品外，专业推广队伍仍是跨国药企在中国的核心竞争力。这也是为什么越来越多创新药企会选择牵手跨国药企，预计像辉瑞等企业会继续采取CSO的模式布局更多肿瘤产品。

记者：齐欣

编辑：陈雪薇