光芒被ALK掩盖，ROS1抑制剂如何走出自己的未来？

ROS1为近年来受关注度较大的靶点之一，且在多个肿瘤领域开展研究，尤其是最为广泛的肺癌领域。然而，每当说起ROS1，必会引出ALK，且多个已上市的ALK抑制剂在ROS1方向均得到了验证，ROS1抑制剂的疗效似乎永远被ALK所掩盖。那么，ROS1、ROS1基因融合、及其抑制剂，当前开发到何种阶段？ROS1抑制剂怎样才能走出属于自己的未来？请看本稿件。

ROS1融合基因阳性，最初发现于1987年，后于2007年在非小细胞肺癌患者体内发现，随即在NSCLC领域研究较多；虽然占比仅为1％-2％，相对比较罕见，但ROS1作为肺癌领域的驱动基因，已经证实为非常有潜力的NSCLC领域治疗靶点。2014年美国病理学家学会、国际肺癌研究协会和分子病理学协会联合指南建议，不论临床特征如何，对所有晚期肺腺癌患者都应进行ROS1检测。

ROS1基因对染色体排列敏感，导致涉及ROS1酪氨酸激酶结构域的基因融合，而这些融合基因的产物是有效的致癌驱动因子。ROS1融合蛋白的异常活化可激活多条下游信号转导通路，包括：RAS-RAF-MEK-MAPK、PLCγ/IP3、SHP2/VAV3、JAK-STAT3和PI3K-AKT-mTOR下游信号通路。ROS1激活后，在激酶结构域第2274和2334位酪氨酸残基发生磷酸化，并促使下游底物蛋白激活，从而促进肿瘤细胞的增殖和转化。

目前，ROS1基因融合的表达可见于许多肿瘤细胞中，如恶性胶质瘤、非小细胞性肺癌、肝癌、卵巢癌、胃腺癌，结肠直肠癌、炎性肌纤维母细胞瘤、恶性血管皮内细胞瘤等。

说到ROS1，避不开ALK。ALK为间变性淋巴瘤激酶，目前已成为肺癌领域重要的靶点，有多个药物上市，且已经开发到4代。已有报道介绍，ALK和ROS1激酶区域序列具有49%的同源性，在ATP结合位点则有高达77%的同源性，而存在的大多数差异则发生在保守区域，所以这可能是绝大多数ALK抑制剂可同时抑制ROS1阳性细胞株增殖及对ROS1阳性肺癌患者有效的原因。由于ALK的发现及开发均早于ROS1，所以大多数相关上市药物大都以ALK的身份用于临床，而ROS1几乎成为了开发过程中的附属品（当然，现在也成为了必选项），抑制剂也大都为非选择性药物，而真正的ROS1选择性药物，目前尚未有突出的实质性特点和显著的进步。

图3.1：已上市ROS1代表药物与靶点的相互作用（图源：doi.org/doi:10.1016/j.phrs.2017.04.022）

图3.1：ROS1基因融合阳性NSCLC使用不同TKI的临床试验比对（图源：doi.org/10.1016/j.thorsurg.2020.01.007）

参考资料：

1.Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 11: 1611-1625.

2.Thorac Surg Clin 30 (2020) 147–156.

3.Encyclopedia of Respiratory Medicine, 2nd Edition.

4.Pharmacological Research.

5.Newport/Pharmaprojects Date