学科前沿|上海药物所发现EGFR三代抑制剂全新耐药机制

2020年5月13日，中科院上海药物研究所与暨南大学在Molecular Cancer杂志上合作发表了题为“Discovery of a novel third-generation EGFR inhibitor and identification of a potential combination strategy to overcome resistance”的文章，报道了一种新型EGFR三代抑制剂的抗肿瘤活性，同时发现该类抑制剂的全新耐药机制并找到克服耐药有效策略，为含EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗和有效克服耐药提供了新思路。

EGFR抑制剂是NSCLC个性化治疗的重要手段，一代抑制剂的成功上市成为肿瘤个性化治疗的典范，但是耐药问题困扰着该类抑制剂的使用，其中发生在EGFR第20号外显子的T790M突变是一代抑制剂最常见的耐药原因。开发选择性抑制EGFR T790M耐药突变的三代抑制剂成为重要研发方向。

上海药物所丁健院士和耿美玉研究员团队近年来搭建了EGFR抑制剂系统性研究平台，与化学家合作开展新型EGFR抑制剂研发，该研究报道的ASK120067是与丁克教授团队合作开发的新型EGFR三代抑制剂。该工作系统性研究了ASK120067的靶点抑制活性和选择性，以及体内、外抗肿瘤作用及其机制，并在临床试验病人的治疗中初步确证了疗效。在开展ASK120067药效学研究的同时，同步开展耐药机制研究，首次发现Ack1旁路激活为介导EGFR三代抑制剂耐药的关键机制，并揭示Ack1通过激活下游Akt通路调控凋亡蛋白的异常表达、引起肿瘤细胞发生凋亡抵抗，从而导致耐药的发生；进而通过体外和体内实验研究发现，联用Ack1抑制剂可有效逆转凋亡抵抗、恢复耐药细胞对ASK120067及同靶点药物的敏感性（图1）。该工作为ASK120067开展临床研究奠定基础，也为监测、延缓和治疗EGFR抑制剂耐药提供了新策略。

ASK120067于2018年国内启动临床研究，I期临床研究显示出良好的耐受性和显著治疗效果，疾病控制率和客观缓解率高，并且对肺癌脑转移患者疗效显著。鉴于其良好的疗效和安全性，ASK120067于2019年5月获得了国家药品监督管理局药品审评中心许可，完成II期临床研究后可有条件批准上市。

上海药物所张弢、瞿戎博士和暨南大学陈成斌博士为该研究论文的共同第一作者，上海药物所谢华研究员、丁健院士和暨南大学丁克教授为共同通讯作者。ASK120067由江苏奥赛康药业有限公司生产。该项目获得了“中科院战略性先导科技专项”、国家“重大新药创制科技重大专项”、“国家自然科学基金”等项目资助。

原文链接：https://molecularcancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12943-020-01202-9

图1. Ack1旁路激活介导EGFR三代抑制剂耐药的机制及克服耐药有效策略

（供稿部门：丁健课题组）

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