学科前沿 | 中国学者在致心律失常性右室型心肌病研究领域取得新进展

在国家自然科学基金项目（批准号：81620108015）等资助下，中国医学科学院阜外医院赵世华团队在致心律失常性右室型心肌病发病机制研究上获得新进展。相关研究成果以“整合素β1D缺失介导的RyR2功能障碍在致心律失常性右室型心肌病所致的儿茶酚胺易感型室性心动过速中的作用（Integrin β1D Deficiency-mediated RyR2 Dysfunction Contributes to Catecholamine-Sensitive Ventricular Tachycardia in Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy）”为题，于2020年5月5日发表于《循环》（Circulation）杂志上。论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.043504

致心律失常性右室型心肌病（Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy，ARVC）是一种少见的遗传性心肌病，因心肌组织被脂肪或纤维脂肪替代而发生致命性心律失常直至猝死，容易在剧烈运动等负荷状态下发病，好发于青壮年。临床上，当常规磁共振成像技术能够检测出ARVC时，病程通常已进展到中晚期。因此，早期ARVC患者发生致命性心律失常和猝死并不能用脂肪或纤维脂肪浸润来解释，可能存在更复杂的机制。

该研究团队利用脂质双层膜片钳单通道方法以及转基因动物模型，提出并证实整合素β1D蛋白表达量的下调能够促进ARVC患者发生致命性心律失常假说。通过体外实验，发现纯化的整合素β1D蛋白能够有效稳定心肌细胞肌浆网上的钙释放通道RyR2的功能（图1）；通过构建的特异性敲除心肌整合素β1D蛋白小鼠模型研究，发现微量儿茶酚胺既可以诱导多形室性心动过速，从而论证了儿茶酚胺易感型室性心动过速确由整合素β1D蛋白下调所致（图2）；进一步实验研究表明，ARVC相关标志性蛋白之一的桥粒斑蛋白丢失能够激活“细胞外调节蛋白激酶-纤粘蛋白（ERK2-Fibronectin）”通路，进而增加整合素β1D蛋白消耗，从而引发RyR2离子通道的过度磷酸化，最终导致心律失常的发生（图3）。

该研究以临床问题为导向，证实了在ARVC疾病中，整合素β1D蛋白下调是出现致命心律失常的重要危险因子之一，这将为该病的诊治与预防提供新思路。

图1. 脂质双层膜片钳单通道记录

图2. 特异性敲除心肌整合素β1D蛋白小鼠发生心律失常趋势

图3. β1D蛋白下调的机制通路

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