学科前沿 | 中国学者在肌腱异位骨化研究领域取得进展

在国家自然科学基金项目（批准号：81972099、81772418、51822306、31571402）等资助下，浙江大学陈晓、毛峥伟和周以侹研究团队合作，明确了哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路在肌腱异位骨化形成中的关键作用，研发了一种能靶向病理肌腱的用于预防肌腱异位骨化的缓释递送雷帕霉素体系。研究成果以“靶向病理肌腱缓释递送雷帕霉素预防异位骨化（Targeted pathological collagen delivery of sustained-release rapamycin to prevent heterotopic ossification）”为题，于2020年4月29日在线发表在《科学进展》（Science Advances）上。论文链接：https://advances.sciencemag.org/content/6/18/eaay9526.full

胶原杂交肽（CHP）-聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）-雷帕霉素（RAPA）体系的制备及其在动物体内与损伤肌腱结合的示意图

肌腱异位骨化是一种慢性肌腱疾病，指在肌腱组织中出现成骨细胞，并形成骨组织。这种异常成骨会破坏肌腱组织原本的形态结构，加剧疼痛症状并损害运动功能，从而影响人们的工作和生活，严重者可造成劳动力丧失。肌腱异位骨化的病理机制一直未被阐明，并缺乏有效的预防手段。

研究团队在正常小鼠和基因敲除小鼠上建立了肌腱异位骨化模型，并发现mTOR信号通路在肌腱异位骨化的形成中起重要作用。肌腱组织特异mTOR敲除小鼠的肌腱组织异位成骨能力显著减弱；分离并诱导培养的肌腱干/祖细胞成骨、成软骨分化能力较正常小鼠的肌腱干/祖细胞明显降低；RNA测序结果显示成骨、成软骨分化相关的信号通路表达水平趋于下调。与此同时，发现该通路的小分子抑制剂-雷帕霉素具有预防肌腱异位骨化的潜力。雷帕霉素也有望老药新用，成为预防和治疗肌腱异位骨化的临床药物。

人体肌腱的主要组成成分为胶原。一般呈三股螺旋结构，胶原损伤后发生变性会导致螺旋结构遭到破坏。肌腱异位骨化仅是肌腱的局部病变，该研究团队利用胶原杂交肽（一种能够与损伤胶原特异结合而不与正常胶原结合的多肽）和临床上常用于包载和缓慢释放药物的安全可降解材料聚乳酸-羟基乙酸共聚物，构建了一种能够向病理肌腱递送雷帕霉素的特异性体系，能把药物运输至病变部位而不影响正常肌腱。该药物靶向递送体系在肌腱损伤的动物模型中可以显著抑制损伤肌腱的异位骨化形成。

该研究明确了mTOR通路和雷帕霉素在肌腱异位骨化的发生和防治中的作用，建立了一种兼具缓释和靶向功能的药物递送体系，为今后慢性肌腱疾病的治疗和给药方式提供了新思路。

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