药学进展2020年8月11日，北京大学分子医学研究所、麦戈文脑研究所陈良怡课题组与北京大学第一医院儿科王静敏课题组合作在Science Bulletin杂志在线发表题为 ” Live-cell superresolution pathology reveals different molecular mechanisms of Pelizaeus-Merzbacher disease” 的研究论文。合作团队利用活细胞超分辨率成像对佩梅病（Pelizaeus-Merzbacher disease，PMD）展开研究，首次建立了该疾病不同分型在细胞水平上的表征，揭示了其不同的发病机制，并利用该平台成功筛选出可特异性恢复最严重佩梅病疾病表型的对症药物。该研究提出活细胞超分辨病理学的概念，期待为临床医生提供目前由其他检测方法无法获得的诊断及预后信息。
佩梅病是目前已知19种中枢神经系统髓鞘化缺陷导致的以脑白质发育不良为主要表现的髓鞘化低下性脑白质营养不良疾病（Hypomyelination leukodystrophy disorder, HLD）谱系中最具代表性的疾病，也叫HLD1型，是X染色体隐性遗传疾病，全球发病率为十万到几十万分之一，临床特征性表现为眼球震颤、智力运动发育落后、痉挛性截瘫、共济失调等，目前尚没有有效治疗药物。佩梅病依据临床症状从重到轻，分为先天型、中间型和经典型三类。佩梅病主要由于PLP1基因重复或错义突变所致，PLP1蛋白是中枢神经系统髓鞘蛋白的主要成分，其突变会引起神经髓鞘合成障碍以及正常髓鞘形成缺陷，进而导致佩梅病的发生。为什么同一PLP1基因突变会导致不同严重程度的佩梅病分型至今仍不清楚。
研究团队在佩梅病患者群中选取了7种病人来源的不同临床分型的PLP1错义突变，利用海森结构光超分辨成像手段，观察比较正常和疾病细胞内PLP1蛋白运输与分泌过程的差异。研究发现，PLP1的突变会引起三种细胞表型，与病人的临床分型完美对应。进一步，超分辨率成像也揭示了亚型间不同的发病机制：最严重表型细胞中PLP1驻留在内质网中，引起内质网的形变；中间型细胞中很大一部分PLP1转运出内质网和高尔基体，但是被错误分选到溶酶体中；轻微表型的细胞中PLP1被正确的分选到转运囊泡中，但是这些囊泡在转运、锚定到细胞质膜下以及与细胞膜融合的过程存在缺陷 （见总结框图）。基于这个系统，研究者筛选出两种在细胞水平上可以缓解最严重细胞表型的化合物，分别为胆固醇（Cholesterol）和姜黄素（Curcumin）。
综上，研究团队找到了细胞水平的佩梅病诊断标志物，揭示了该疾病同样表型下的不同发病机制，并为预后评估及药物靶点的精准筛选提供了有力依据。与2020年7月1日美国凯斯西储大学Paul J. Tesar研究组在Nature杂志上发现的，通过基于可控基因操纵的方法抑制蛋白脂蛋白PLP1可以达到在小鼠上缓解佩梅病症状的工作相比(Suppression of proteolipid protein rescues Pelizaeus-Merzbacher disease)，此工作筛选出来的姜黄素可以跨越血脑屏障，并且已被用于其他疾病的临床治疗，具有可靠的安全性，因此能够更快以老药新用的形式进入临床试验。进一步，这个平台也可以以姜黄素类型的药物为起点，筛选优化出对佩梅病更有效力的化合物或药物。这将为长期遭受该种疾病病痛折磨的患者及家庭带来希望。
目前，该项研究已被Science Bulletin在线发表，文章第一作者为北京大学郑晓璐博士，通讯作者由北京大学分子医学研究所陈良怡教授和北京大学第一医院儿科王静敏教授共享。该研究获得国家自然科学基金委、科技部国家重点研发计划、北京自然科学基金委及UMHS-PUHSC转化临床研究等项目的支持。
信息来源：北京大学分子医学研究所
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