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学科前沿丨活性氧介导的MG53自分泌与心肌保护---分子医学研究所肖瑞平课题组发现活性氧介导心脏保护的新机制

2020-10-29 11:54 1899
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近日,北京大学分子医学研究所肖瑞平课题组报道了活性氧介导心脏保护的新机制。发现在心脏缺血预适应过程中,心肌细胞活性氧水平增加,激活蛋白激酶C-δ(PKC-δ),诱导MG53蛋白分泌,介导心脏保护作用,从而为缺血性心脏病的防治提供了新策略。该项研究成果在Circulation杂志发表,题目为“Cardiac Ischemic Preconditioning Promotes MG53 Secretion Through H2O2-Activated Protein Kinase C-δ Signaling” (Circulation.2020;142:1077, https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.044998)。
心血管疾病严重威胁人类健康,缺血性心脏病是目前影响人类寿命最主要的原因,其发病率和死亡率逐年攀升,现已成为全球“头号杀手”。如何保护心脏,如何在心脏损伤情况下减少心肌细胞死亡,是目前医学研究面临的重要问题。活性氧是细胞内重要的信号分子,在多种生理和病生理过程中都发挥重要作用。很多报道显示,适量的活性氧能够产生心脏保护作用,但是对其中的分子机制还不是十分明了。
MG53又称为TRIM72,主要表达在心肌和骨骼肌中。肖瑞平教授的十多年的系列工作证实MG53在心血管和代谢疾病中发挥多重生理病理作用(Circulation. 2010, 121: 2565; Cardiovasc Res. 2011, 91:108; Nature. 2013, 494:375; Circulation. 2015, 131: 795; Circulation. 2019, 139: 901)。缺血预适应是一种通过数次短暂、无创伤的心脏缺血和再灌注过程,对后续长时间、致命的心脏缺血产生保护作用的现象,是目前已知的最强大的心脏内源保护机制之一。
在研究中,肖瑞平课题组利用新生大鼠心肌细胞、大鼠和小鼠离体灌流的心脏或是在体大鼠心脏等模型,证明缺血预适应刺激能够在不引起心脏损伤的情况下,促进MG53蛋白的分泌。分泌过程依赖心脏释放的H2O2(细胞中最丰富和稳定的活性氧类型)适度增加,H2O2通过介导PKC-δ的311位酪氨酸磷酸化激活进一步诱导MG53的分泌。分泌的MG53反过来又能参与到缺血预适应介导的心脏保护作用(图1)。即使在没有缺血预适应的情况下,外源给予MG53重组蛋白仍能够保护心脏抵抗缺血再灌注损伤。
进一步,在胚胎干细胞诱导分化的人的心肌细胞中,适度的氧化应激也能引起MG53分泌,并对心肌细胞的损伤产生保护作用,从而证实了人心脏中MG53蛋白的保护功能。
综上所述,肖瑞平教授课题组发现了在动物和人的心肌细胞中都发挥重要作用的“H2O2/PKC-δ/MG53分泌/心脏保护”信号通路,为把MG53应用于临床对心脏缺血损伤的保护进一步夯实了实验基础,也为缺血性心脏病的防治提供了新靶点与新机制。
北京大学分子医学研究所博士研究生山丹和郭寺乐担任该论文共同第一作者,肖瑞平教授、张岩副研究员和曹春梅研究员(首都医科大学附属北京友谊医院心内科)担任论文共同通讯作者。该工作得到了科技部重点研发计划、国家自然科学 基金委、北京市科委和北京市自然科学基金委的支持。

图1.缺血预适应诱导MG53蛋白分泌保护心脏

心脏缺血预适应(或氧化应激刺激)引起心肌释放H2O2增加,促进PKC-δ的311位酪氨酸磷酸化并激活诱导内源MG53分泌,分泌的MG53与内源MG53相似发挥心肌保护作用。

信息来源:北京大学分子医学研究所

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本文来源:药学进展 作者:北大分子医学部
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