学科前沿|周德敏课题组研发可调控、通用型CAR-T干预自身免疫疾病和肿瘤取得进展

        可调控、通用型CAR-T设计原理图及其干预自身免疫疾病和肿瘤结果嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）作为免疫治疗的重要手段已经在临床应用中使用，但是其制备过程复杂、门槛高以及体内持续激活致细胞因子风暴等因素限制了其广泛应用，如何构建通用型并可调控的CAR-T技术是当前免疫治疗的重要研究方向。以上述临床科学问题为导向，周德敏课题组联合协和医院张烜团队首先构建了识别FITC分子的惰性CAR-T细胞，证明含FITC和特异性抗原肽的双功能连接臂可以高效聚合CAR-T细胞与分泌特异性抗体的B细胞。随后基于杂交瘤细胞模型，验证了此类连接臂介导CAR-T特异性杀灭分泌不同抗体的杂交瘤B细胞，呈现出连接臂剂量依赖效应；进而通过胶原诱导关节炎的小鼠模型和半体外实验，证明此技术可应用于分泌特异性抗体的免疫细胞群，有效减少分泌抗体的细胞数量。为了探索此方案的临床转化潜能，他们从多位类风湿关节炎患者体内分离出B细胞群，并根据患者的自身抗体类型，将通用型CAR-T细胞结合抗原表位肽，定制化杀灭分泌特异性抗体的不同自身反应性B细胞，实现了CAR-T对自身免疫性疾病治疗的概念验证。自身免疫性疾病是继肿瘤和心血管疾病后第三大类影响人类健康的重大疾病，其复杂性和个体差异性使通用型CAR-T具有重要的临床转化意义，特别是随着特定免疫病中自身抗体类型及其抗原表位的不断确证，该研究为CAR-T技术治疗系统性自身免疫病提供了重要借鉴。

        为了进一步提高CAR-T细胞的可控性，避免持续激活导致细胞因子风暴的可能性，他们利用光控断裂的化学反应，在双功能连接臂中引入一个光可断裂基团，构建可识别此连接臂的CAR-T细胞。研究结果表明，此CAR-T细胞的激活严格依赖于连接臂，并呈剂量依赖效应杀伤肿瘤细胞；借由连接臂的光照断裂，CAR-T细胞的杀伤肿瘤活性可以在任意时间精确关闭，而不依赖于连接臂分子的代谢速率，实现了通用型CAR-T细胞的“开-关”型调控模式。研究还进一步证实关闭后CAR-T细胞的再激活可通过补充连接臂分子有效完成，从而实现CAR-T细胞从激活-关闭-到再激活的可循环式调控，不影响CAR-T细胞对肿瘤整体的治疗效果。这种基于断键化学反应的调控模式，从概念上拓展了现有CAR-T细胞技术的可控性，为进一步安全有效的CAR-T细胞应用提供了新的技术储备。

        周德敏课题组博士生张博（2016年毕业，现协和医院工作）和王妍（2020年毕业，现朝阳医院工作）为论文的共同第一作者，周德敏和张烜教授为共同通讯作者。两项研究成果得到基金委、科技部和创新药物专项多个基金的支持。

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