万春「普那布林」国际多中心III期临床试验获得阳性结果

11月16日，万春医药宣布，普那布林联合培非格司亭 vs 培非格司单药治疗乳腺癌化疗中性粒细胞减少症（CIN）的国际多中心III期研究PROTECTIVE-2达到主要终点，联合治疗组和培非格司亭单药组未发生4级中性粒细胞减少症的患者百分比分别为31.5% 和13.6%。此外，研究的所有关键次要终点也具有统计学意义，包括重度中性粒细胞减少症的持续时间（DSN）和中性粒细胞绝对计数（ANC）最小值。与培非格司亭单药治疗相比，普那布林与培非格司亭联合治疗除了在早期即可发挥CIN保护作用外，还有望给患者带来远期临床收益，例如降低发热性中性粒细胞减少症（FN）为患者带来总生存期获益等。

PROTECTIVE-2国际多中心III期临床研究是一项在接受TAC（多西他赛、阿霉素和环磷酰胺）化疗的乳腺癌患者中比较普那布林（40mg）联合培非格司亭（6mg）治疗培非格司亭单药疗效的III期全球多中心、双盲、阳性对照临床研究。最终数据分析纳入了221例患者的数据（联合治疗组111例，培非格司亭单药治疗组110例），与培非格司亭单药治疗组相比，联合治疗组在以下方面出现具有显著统计学意义的改善，重要数据总结如下：

• 主要终点（未发生4级中性粒细胞减少症的患者百分比）：联合治疗组31.5% vs培非格司亭单药治疗组13.6%，CI：17.90 [7.13，28.66]，p=0.0015。

• 关键次要终点：

o 第1周期第1-8天的DSN（ANC＜0.5×109/L）：p=0.0065

o 第1周期的DSN：p=0.03

o 第1周期平均ANC最小值（×109/L）：p=0.0002

o 第1周期严重中性粒细胞减少症的持续时间（ANC<0.1×109/L）：p=0.0004

• 安全性：与培非格司亭单药治疗组（80.0%）相比，联合治疗组的4级AE发生率（58.6%）更低。

普那布林（Plinabulin）是一种鸟嘌呤核苷酸交换因子（GEF-H1）激活剂，在DC成熟、抗原递呈与T细胞活化上具有独特的作用机制。普那布林是一种非G-CSF类药物，通过逆转由化疗药物诱导的骨髓中嗜中性粒细胞的阻断形成，维持中性粒细胞水平在正常范围内，达到早期保护骨髓中白细胞的作用，以一个不同于G-CSF的作用机制来减少早期CIN的发生。多项研究表明，普那布林可防止多个由不同抗肿瘤机制的化疗药物引起的重度CIN。

重度CIN是化疗药物导致的最严重的血液学毒性疾病。G-CSF是自1991年以来唯一被批准用于预防重度CIN的药物。文献表明，即使应用G-CSF，部分化疗方案中仍有80%以上患者会发生四级CIN，并且绝对中性粒细胞计数（ANC）最低点通常发生在第6~8天，严重感染、发热、菌血症和死亡等临床不良后果仍然时有发生。因此，对于有发生重度CIN可能的化疗患者，必须从源头上预防重度CIN发生，将CIN相关的不良临床后果降到最低。PROTECTIVE-2的研究结果表明，普那布林以其独特的作用机制，能够在前8天快速起效保护中性粒细胞，与G-CSF联用时形成互补，显著降低非髓性癌症患者因化疗引起的全周期重度CIN发生率。同时，该研究采用未发生重度CIN的百分比为主要有效性终点指标，为重度CIN治疗建立了新的标准，具有重要的临床意义。

万春医药董事长黄岚博士说：“PROTECTIVE-2的研究结果给了我们很强的信心。普那布林是新一代免疫抗肿瘤药，除了本项研究，万春医药还在全球推进普那布林多个国际多中心III期临床试验，包括即将完成的普那布林单药用于CIN、普那布林联合多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）。由于普那布林在DC成熟、抗原递呈与T细胞活化上具有独特的作用机制，我们正在中美积极推进普那布林与经典的放（化）疗以及PD-1等联用的临床研究，希望能为未来肿瘤免疫治疗打造一款‘金钥匙’。”

万春布林总经理杜丽华讲到：“就在2个月前，普那布林获得中、美药监系统“突破性治疗品种”双认定，今天公布的III期临床研究结果，再次证明普那布林有望成为30年以来CIN领域重磅突破性治疗品种，普那布林以免疫抗肿瘤药实现CIN领域的突破就是一个奇迹。中国CDE拥有全球领先的审评能力和世界前沿的眼光、魄力，以及对中国自主创新药的肯定和支持。我们将更高效的加强与NMPA和FDA审评人员的沟通，快速有效的推进普那布林中、美双NDA注册，力争在中国率先上市，早日造福于广大患者。”