【FDA】4个新药3个为全球“首款”，今年以来46款创新药已获批

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图1.近十年FDA批准的新药数量

来源：FDA网站、公开资料

11月美国FDA总共批准4款创新药物，含金量十足，多个“首款”相当惹眼。例如，Zokinvy（lonafarnib）是全球首款获批用于治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病的药物；Oxlumo（lumasiran）成为全球首款治疗PH1的药物；在POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷所致的肥胖症方面，Imcivree（setmelanotide）是FDA批准的首款治疗药物。

除此以外，11月获批的创新药物还有一个亮眼点，那就是11月获批的新药中有3款曾获得罕见儿科疾病资格，这一资格认定是对某些严重和危及生命的罕见儿科疾病的药物和生物制剂的研究开发的一项激励措施。在这项措施中，最重要的是，在研药物在获得针对罕见儿科疾病的新药批准时，FDA将颁发给开发商一张优先审查凭证。获得优先审查凭证后，优先审查凭证持有人有资格要求FDA对其提交的新药申请进行快速审查，审查周期由原来12个月变为6个月。对于具有巨大潜力的重磅新药，这是其上市后占据市场的一件不可多得的利器。另外，优先审查凭证持有人也可以选择将优先审查凭证出售给其他公司，历史的价格在6800万美元~3.5亿美元，价格不菲。

表1.FDA批准新药的详细信息

来源：FDA网站、米内网全球药物研发库

2020年11月20日，美国FDA批准了Eiger生物制药公司的Zokinvy（lonafarnib）上市，用于治疗Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）即早衰症，和早衰样核纤层蛋白病（PL）。Zokinvy是全球首款获批用于治疗早衰症和早衰样核纤层蛋白病的药物。此前，Zokinvy曾获得FDA授予的优先审评资格、孤儿药资格、突破性疗法、罕见儿科疾病等多项资格认定，目前，该药也在接受欧洲药品管理局（EMA）的加速评估。

图2.lonafarnib具体信息

来源：米内网全球药物研发库

早衰症是一类罕见的人类遗传性疾病，患者表现为加速衰老。据统计，全球每400万～800万例新生儿中会有1例患有该病。患儿出生时正常，但在出生后很快就表现出严重的生长迟缓、全身脱发、皮肤皱缩、皮下脂肪及骨骼肌的丢失、关节僵硬、骨密度降低等的早衰症临床特征。随着年龄的增长，患者更会患有动脉粥样硬化、骨骼畸形和心血管疾病，大多数患者在平均年龄15岁之前就会因心血管疾病或中风而死亡。在Zokinvy之前，FDA没有特定的疗法用于治疗早衰症。

Zokinvy是一种口服法尼基转移酶抑制剂，有助于预防缺陷的早衰蛋白或早衰样蛋白的积累，从而使得早衰症患者生存获益。此次获批主要基于两项2期单臂试验，总共62例早衰症患者参与了试验。与早衰症未经治疗患者的历史数据对比，接受Zokinvy治疗的早衰症患者的平均寿命期限在首次三年随访中平均增加了3个月，而在最后一次随访中平均增加了2.5年（最长随访日期达11年）。

2020年11月23日，Alnylam制药公司的Oxlumo（lumasiran）获得美国FDA的批准，用于治疗原发性高草酸尿1型（PH1）。在11月19日，欧洲药品管理局（EMA）已批准了该药的上市，用于所有年龄段的原发性高草酸尿1型患者。随着FDA和EMA的批准，Oxlumo成为全球首款治疗PH1的药物。除此之外，该药是全球第三款获批上市的RNAi药物。在美国，Oxlumo曾获得FDA授予的孤儿药、突破性疗法、罕见儿科疾病等资格认定。在欧盟，Oxlumo也曾被授予孤儿药资格和优先药物资格。

图3.lumasiran具体信息

来源：米内网全球药物研发库

PH1是罕见的乙醛酸盐代谢异常性疾病，由于肝脏特异的丙氨酸乙醛酸转氨酶的缺乏，乙醛酸转氨生成甘氨酸减少，而氧化生成草酸增加，导致主要为草酸钙的草酸盐在多个器官组织内沉积，最明显的临床表现为肾脏严重损害。PH1是PH中最常见和最严重的类型，在北美和欧洲，PH1大概影响百万分之一至三的个人，约占PH患者人数的80％。

两项分别名为ILLUMINATE-A和ILLUMINATE-B的3期临床试验的结果为此次成功获批奠定基础。39名6岁及以上的PH1患者参与了ILLUMINATE-A的研究，结果显示，接受Oxlumo治疗的患者比接受安慰剂的患者的尿草酸平均减少了53.5％，比基线时减少了65.4％。到研究结束时，接受Oxlumo治疗的患者中有52％达到了正常的尿草酸水平。在另一项研究ILLUMINATE-B中，18名年龄在3个月以上、6岁以下的PH1患者接受Oxlumo治疗后，患者尿中草酸盐的平均含量降低了72％，44％患者的肾钙化情况得到改善。

RNA干扰（RNAi）是一种基因沉默现象，由小干扰RNA（siRNA）通过RNA诱导沉默复合物（RISC）而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。利用这一机制，RNAi可用来沉默与疾病相关的特定基因。在2018年之前，RNAi药物可谓是“沉浮多年”，大型药企入场又离场，最后坚持下来的Alnylam制药公司获得三年三批，坐拥了RNAi药物整个江山。目前，在RNAi领域中，仅有三款RNAi药物获得监管机构的批准，分别是Onpattro（patisiran）、Givlaari（givosiran）以及刚刚获批的Oxlumo（Lumasiran），这三款产品的开发商都是Alnylam制药公司。

表2.已上市的RNAi药物

2020年11月25日，Rhythm Pharmaceuticals公司宣布，美国FDA批准了Imcivree（setmelanotide）上市，用于因某些基因缺陷导致患有肥胖症的6岁以上儿童和成人患者的慢性体重管理，具体包括：阿黑皮素原（POMC）、前蛋白转化酶枯草溶菌素1（PCSK1）或瘦素受体（LEPR）基因缺陷。Imcivree是FDA批准的首款用于治疗这些罕见遗传肥胖症的药物。此前，该药曾获得FDA授予的治疗POMC和LEPR缺陷型肥胖症的孤儿药资格、突破性药物资格和优先审评资格。

图4.setmelanotide具体信息

来源：米内网全球药物研发库

Imcivree的安全性和有效性在两项3期临床试验中得到数据支持。结果显示，POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷所致的肥胖症患者接受Imcivree治疗一年后，80%的POMC或PCSK1基因缺陷型肥胖患者体重减轻超过10%，45.5%的LEPR基因缺陷性肥胖患者体重减轻超过10%。与既往临床研究经验一致，两项试验中Imcivree通常耐受良好。

Imcivree是一种寡肽类黑素皮质素-4受体（MC4R）激动剂，也是全球第二款上市的MC4R激动剂。MC4R主要在下丘脑中表达，是机体独立调节能量消耗和食欲的关键生物学通路部分。POMC、PCSK1或LEPR基因缺陷会导致肥胖症正是因为这些基因变异损害MC4R通路，从而产生极度饥饿、食欲过盛和严重肥胖。除此之外，MC4R与性功能障碍密切相关，全球首款MC4R激动剂Vyleesi（bremelanotide）2019年6月获批用于治疗绝经前女性的获得性、广义的机能减退型性欲障碍。

2020年11月25日，美国FDA加速批准了Y-mAbs Therapeutics公司的Danyelza（naxitamab-gqgk），用于与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）联合治疗对既往治疗表现出部分缓解、轻微缓解或病情稳定的高危难治性或复发性神经母细胞瘤的1岁及以上儿童和成人患者。Danyelza还曾被FDA授予优先审评、孤儿药、突破性疗法认定和罕见儿科疾病等资格认定。

图5.naxitamab具体信息

来源：米内网全球药物研发库

神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外肿瘤，是婴幼儿最常见的肿瘤。Danyelza的批准主要基于两项关键性2期临床研究的优秀数据，这两项研究在高危难治性或复发性神经母细胞瘤患者中开展。该研究的一个亚组针对原发性高危难治性神经母细胞瘤儿童患者进行Danyelza+GM-CSF治疗，结果显示，接受了Danyelza+GM-CSF联合治疗的患者客观缓解率（ORR）为78%，有50%的患者无进展生存期（PFS）达到24个月。另一个亚组针对复发性神经母细胞瘤儿童患者。在这组患者中，Danyelza+GM-CSF联合治疗的总缓解率（ORR）为37%，表明该治疗方案在这类难治性患者中具有显著临床益处。