来源：中国药科大学
作者：陈烨、丁锦希、郝丽、唐 迪
编辑：云中鹿
第一、第二轮国家集中采购未纳入生物制品，当时生物类似物尚未审批上市可能是一个重要因素。但随着国内生物类似物的不断上市，生物制品是否应该纳入集中采购成为生物制品采购的重要问题。中国药科大学陈烨、丁锦希教授将从生物制品采购的特殊性入手对此进行探讨。
生物类似物的临床可替代性弱
生物制品的相对分子质量大、空间结构复杂，类似物与其原研生物制品在氨基酸序列和空间结构上存在着或多或少的差异，无法做到精准复制。
在注册审批时，由于生物制品无法开展生物等效性( BE) 试验，头对头疗效和安全性比对研究可证明生物类似物与原研生物制品疗效高度类似，但无法证明完全等效 [5]。
在生产时，由于专利持有人不披露制备过程，生物类似物的生产工艺与原研生物制品存在较大差异，这将导致产品在免疫原性、生物活性等方面存在差异，进而影响产品的有效性与安全性[6]。
在给药时，由于采用静脉注射途径，药物可通过血液循环迅速到达作用靶点，起效较快的同时，也使得不良反应发生较快，一旦产品的安全性出现问题，不良反应控制难度较大。
因此，不同于化学药，域外多数国家对于生物类似物的临床替代使用均持谨慎态度。从政策层面来看，英国、挪威、意大利、西班牙等多数欧洲国家，韩国、日本、中国台湾、中国香港等均通过法律或指南规定禁止药师进行生物类似物替代 [ 7-8]。
从医师和患者临床使用层面来看，欧盟和美国医生与患者对生物类似物的了解接受程度较低，据调查仅有22.9％的医生以及 38.8％的药师对生物类似物有较深的了解，51％的医生仅对初诊患者给予生物类似物 [9]。
因此，生物类似物替代水平整体不高，IMS 对促红细胞生成素、粒细胞集落刺激因子、人体生长素、干扰素、促滤泡素以及胰岛素市场份额的统计数据显示，2016年域外多数国家生物类似物市场份额低于20％，欧盟平均市场份额低于 30％ [10]。
可见，生物类似物临床可替代性弱，若直接纳入国家集中采购、通过独家中标强化临床替代，可能会增加临床用药风险。
原研生物制品与生物类似物的价差小
生物类似物的研发及上市难度远大于化学仿制药，通常化学仿制药研发费用为100万～400万美元，仅约为创新化学药研发费用 (约12亿美元)的 0.8％～3％，而生物类似物的研发费用高达1亿～2.5亿美元，约为创新生物制品研发费用 (约13亿美元 ) 的 7.7％～19％ [ 11]，且生物类似物上市必须开展至少1 项临床试验。
因此，生物类似物通常定价较高，与原研生物制品间的价差较小。一项对欧洲、亚洲、加拿大、南非等共42 个国家生物制品与化学药价差对比的调查结果显示 [12]，首个生物类似物的价格多为原研药价格的70％～85％，而首仿化学药价格通常仅为原研药价格的10％～50％(图2)。
可见，生物制品的原研药及其类似物价差小，类似物上市后对原研生物制品造成的专利悬崖效应并不显著，若纳入国家集中采购，其控价效果可能有限。按照“3号文”所确定的遴选原则，生物制品纳入国家集中采购的紧迫性并不强。 不同于化学药，生物制品的制备设备投入大、制备周期长且过程高度专业化。以单抗为例，若采用5000 L 的培养规模、5g/L的表达量，则每批次(16.9 kg) 生产周期约为43.9 d[13]，而化学药每批次生产周期仅约0.5 d。可见，一旦临床需求激增量远远超出招标合同约定数量，临时要求中标企业扩产或增加新供应商都存在较大难度，极可能出现药品短缺问题。 以赫赛汀为例，该药品为人表皮生长因子受体2(HER-2) 阳性乳腺癌的靶向治疗药物，可显著降低乳腺癌的术后复发率。2017年医保准入前，赫赛汀价格为每支2.2万元，医保准入后为每支0.76万元，药品价格的大幅下降引发销量剧增。自2018年5月起，赫赛汀出现全国性缺货现象，而生物制品无法短期内扩大产能是导致药品短缺的重要原因。 可见，生物制品生产供应的可变更性较弱，在纳入国家集中采购、独家中标的情况下供应短缺的风险较高。 综上所述，生物类似物并不满足纳入国家集中采购的遴选条件，若上市后立即纳入集中采购范围，其供应风险与临床使用风险均较高，且控价效果不如化学药显著。因此，建议根据生物制品的特点与现实生活中临床使用情况，分三阶段推行不同的采购模式，在确保临床用药安全与供应保障的前提下，逐步强化替代与控价效应。详见图3。
当生物类似物上市，且数量不足2个时，根据人社部《关于谈判药品仿制药支付问题的通知》(“9 号文”) 规定，原研生物制品支付标准暂不调整， 生物类似物按照不高于原研生物制品的要求，自行确定零售价格，并以零售价作为其支付标准。这一阶段采用了传统挂网采购的“先采购，后定支付标准”模式，生物类似物上市数量少时暂按厂牌制定支付标准，保持市场平稳过渡，确保临床用药安全。 当同种生物类似物上市数量达2个以上且上市一段时间后，可按通用名统一制定支付标准，并采用新型挂网采购[14]。 新型挂网采用“先定支付标准，后采购”模式，即支付引导采购模式。具体的说，以同通用名项下不同厂牌生物制品的采购量和采购价作为数据基础，量价加权形成该通用名统一的支付标准。并以此作为议价基准，当实际采购价高于支付标准时，高出部分由患者承担 ；当实际采购价低于支付标准时，低出部分归医院所有，以此激发医疗机构议价动力，并优先选择性价比好的药品，以控制生物制品价格 [14-15]。 但需注意的是，由于生物类似物临床可替代性尚未完全明确，为保障临床安全，不宜过于强化临床替代激励效应。可借鉴法国等普遍做法 [16]，采取谨慎替代模式，即对于首次接受治疗的患者，且医师未明确禁止替代时，经患者同意，可使用生物类似物替代原研生物制品。 当生物类似物的安全性、有效性得到实际临床数据的充分验证，类似物可替代性明确，生产供应能力稳定时，可借鉴德国、澳大利亚的模式 [16]， 由国家卫生管理部门出台可替代生物制品目录，鼓励该生物制品的类似物临床替代，建议纳入集中采购范围，通过同组竞价实现控价效应，并以中标价为支付标准进一步达到医保控费目标。 医保支付标准的落地与疾病诊断相关分组( DRG) 付费方式的全面推广，均表明了中国政府加速临床替代、控制医药费用过快增长的决心。随着中国生物类似物研发上市的不断加速，未来3-5年对于生物类似物的临床替代需求将更为凸显。因此，应提前开展政策研究、丰富政策储备，确保生物类似物使用安全、供应保障和临床替代之间的平衡，促进产业的健康、稳定、有序发展。
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