HER2靶点的前世今生：曾两次被放弃，最终成就重磅单品

针对HER2靶点的研究还将继续

前不久，知名音乐人赵英俊因为癌症逝世，2月27日，香港影星吴孟达也因癌去世。

2020年12月15日，世界卫生组织下属的国际癌症研究机构（IARC）发布了2020年全球最新数据。据估计，2020年全球新发癌症病例1929万例，死亡病例996万例。

这其中，发病率最高的肿瘤是哪一种？

根据IARC的数据：2020年乳腺癌新增人数为226万，肺癌为220万，乳腺癌超过肺癌，首次成为全球第一大癌症。中国乳腺癌的情况更为严峻。国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委马飞曾表示：中国的乳腺癌发病率的增长速度超过全球平均水平。

2020年 全球女性癌症新发病例数

乳腺癌还有一个“隐藏bug”：男性同样也可能得乳腺癌。而且男性一旦确诊，病情往往比女性更重，生存机会也更低。

乳腺癌成为人类健康最大的威胁之一，已经毋庸置疑。全球制药领域，也把乳腺癌作为重点攻克的目标，诞生出众多优秀的药物。

高发的乳腺癌

“昂贵”的HER2靶点

乳腺癌的分子分型主要基于免疫组化检测的ER、PR和HER2三个指标。

ER指的是肿瘤细胞表面雌激素受体的表达状态，PR指孕激素受体表达状态。ER和PR通常一起表达，统称为激素受体，简称HR。如果HR为阳性，那么这一类乳腺癌就依赖体内激素生长。

HER2则表示人表皮生长因子受体-2的表达状态。HER2阳性，意味着该基因发挥作用，抑制细胞凋亡，促进增殖，大大增加癌细胞的侵染力。

因此，按照上述三个指标检测结果，乳腺癌大致可以分为四种：

• Luminal A型：HR表达阳性，HER2阴性；

• Luminal B型：HR表达阳性，HER2阳性；

• HER2过表达型：ER和PR都阴性，HER2阳性；

• 三阴型：ER、PR、HER2均阴性。

在这其中，HR表达阳性的乳腺癌比例较大，根据美国国家综合癌症网络指南（NCCN）数据，HR阳性乳腺癌比例约为65%-70%，HER2阳性的比例约为8.5%-15%。

不过，HER2阳性乳腺癌患病情更重，也有更高的癌细胞复发和转移风险，生存率大大降低，这意味着该靶点的市场空间也较大。因此，HER2成为热门靶点之一。

弗若斯特沙利文公司发布的研究报告显示，2019年全球HER2靶点的乳腺癌药物市场规模约为143.2亿美元，而HR靶点药物的市场规模约为126亿美元。

从市场结果来看，针对发病率较低的HER2阳性乳腺癌开发药物，显得要比更易发的HR阳性乳腺癌更有经济性。这就是为何众多顶尖制药企业纷纷发力在罕见病领域投入研发的原因：

相对来说，更罕见的疾病获得有效药物的概率更低，患者愿意支付的代价也越高。

这是制药行业不太方便明说的秘密，一旦一款药物过了专利保护期成为“普药”，大型跨国药企往往会选择放弃，转而投入巨资开发更新、更顶尖的药物，以谋求更大的市场利益。

不过正是有了这样的机制，促成了全球创新药物的不断涌现。不然也就不会有HER2靶向药物的故事了。

HER2靶点研究一波三折

基因泰克一度放弃

罗氏是HER2靶向药物当之无愧的霸主，旗下的基因泰克公司在全球上市了首个HER2抑制剂：赫赛汀，通用名为曲妥珠单抗。

大约在1984年左右，有科研团队发现了一种与人类表皮生长因子受体HER相类似的基因，将之命名为HER2。基因泰克公司的德国研究员乌尔里希在1986年的一次会议上，提到了这个靶点。

美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）肿瘤学博士丹尼斯·斯拉蒙那天正好在会场上。他听基因泰克的研究员说，已经发现HER2基因会促进细胞发生变形以及不受控制地生长。并且在乳腺癌和胃癌细胞中发现了HER2。这个发现让斯拉蒙觉得，自己有希望找到肿瘤治疗的新方向。

斯拉蒙的想法很简单：如果不让HER2基因正常工作，就能减缓肿瘤的生长。他原本准备结束UCLA的博士学业，但冲着这个目标，他决定留在学校并与乌尔里希合作。

正当二人热火朝天，朝着理想努力的时候，却遭遇了当头一瓢冷水。由于当时其他制药公司也在做类似的尝试，但是均未成功。基因泰克在陆续听到这些失败消息后，担心乌尔里希他们的研究也会失败，于是决定撤销相关经费。

乌尔里希失望之极，随后离开了基因泰克，只剩下斯拉蒙一个人孤军奋战。

斯拉蒙没有放弃。当时他人还在UCLA，不是基因泰克的员工。他只能一次又一次找基因泰克，蹲守在公司的走廊里，希望找到对HER2感兴趣的人。但是学界基本都不认可这项研究，斯拉蒙成为他们眼里一个无聊的异类。

丹尼斯·斯拉蒙

不过在基因泰克公司里，有两位员工还是支持斯拉蒙的。他们说服公司，获得了很小一笔经费，推动了HER2靶点的研究。1990年，第一支HER2抑制剂诞生，起名为Herceptin，取自HER2、阻断（intercept）和抑制剂（inhibitor）三个英文单词。

这就是大名鼎鼎的“赫赛汀”，制成当年就在老鼠身上取得了不错的效果。但这样依然没有打动基因泰克，公司决定停止对该项目的赞助。

公众事件推动

赫赛汀取得巨大成功

失去了基因泰克的支持后，斯拉蒙决定自己募集参加临床试验的患者。

幸运的是，斯拉蒙得到了一位乳腺癌患者芭芭拉的支持。通过芭芭拉，斯拉蒙共招募了37名妇女参加试验。不过试验效果很不理想，只有5人完成所有试验，但是芭芭拉取得了很好的治疗效果。

1993年左右，芭芭拉的好消息开始在乳腺癌患者群里广为流传。恰巧，有一名女医生尼尔森·纳尔逊罹患乳腺癌，她向基因泰克申请“特许使用”赫赛汀，被公司拒绝，不久后告别人世。

此事在乳腺癌患者群体中引发轰动。1994年12月5日，她们闯入基因泰克公司的园区，并开进15辆车为女医生纳尔逊“送葬”，表达不满。这件事成为基因泰克1976年成立以来最大的一次公关危机事件。

无奈之下，基因泰克在1996年重启HER2靶向药物的研究，赫赛汀终于在1998年9月在美国上市，成为全球第一个靶向生物药。斯拉蒙也被人称为“赫赛汀之父”。

2008年，斯拉蒙的故事被改编成电影《Living Proof》，在美国上映。

事实证明，基因泰克在HER2靶点上的投入是极其值得的。赫赛汀1998年上市以来，在2012年时全球销量额突破60亿美元，此后数年一直维持在60亿美元以上。至2019年为止，赫赛汀全球累计销售额接近940亿美元。

2002年，中国国家药监局批准赫赛汀在国内上市，当时每支价格高达2.2万元，高昂的价格一度让很多中国乳腺癌患者望而却步。2017年，赫赛汀通过国家医保局的价格谈判，进入医保目录，价格降为每支7600元，降幅高达70%。

新华社2017年时曾报道称，进医保后，赫赛汀的需求量剧增，全国范围内陆续出现了供不应求的情况，市场对赫赛汀的需求可见一斑。

2012年，罗氏新一代的HER2抑制剂帕妥珠单抗在美国上市，2018年12月获批在中国上市。罗氏从此奠定在HER2大分子靶向药物上绝对的领导地位。

2020年4月，罗氏在中国又有一款抗体偶联药物（ADC）恩美曲妥珠单抗上市，这款曲妥珠单抗和小分子细胞毒素药物DM1偶联的药物也是国内上市的首个ADC药物。

难过专利到期关

众多竞争者蜂拥而至

HER2靶点的成功，让很多后来者蜂拥而至。

2016年，与赫赛汀同时进入医保的，还有诺华与葛兰素史克联合开发的HER2小分子靶向药物拉帕替尼。该药在中国被推荐用于接受过包括蒽环类、紫杉类、曲妥珠单抗治疗的晚期或转移性乳腺癌患者。

恒瑞研发的HER2靶向小分子药物吡咯替尼于2018年上市。2020年，吡咯替尼被纳入国家医保目录。临床数据显示，曲妥珠单抗治疗失败后，吡咯替尼+卡培他滨的方案在各项指标上有望挑战拉帕替尼的地位。

2020年6月，三生国健的HER2抑制剂伊尼妥单抗获批，成为国内HER2靶点首个生物新药。

不过到目前为止，罗氏两款名字带“妥”的单抗，依然是业内公认、一线治疗乳腺癌妥妥的选择。

但制药界的残酷就在于：谁都无法逃过专利到期的命运。

2014年7月，赫赛汀的专利在欧盟到期；2019年6月，其美国专利也到期了。在印度，早在2013年，原来的迈蓝公司就已经开发上市了曲妥珠单抗类似药Hertraz；2014年，韩国药企Celltrion的类似药Herzuma在韩国本土上市，俄罗斯Biocad公司也有一款类似药上市。

生物类似药的上市大大冲击了赫赛汀的价格。韩国Celltrion就曾表示，一旦Herzuma进入韩国市场，罗氏的赫赛汀的价格“会自动下降至其原始成本的70％”。

但在中国，赫赛汀的“仿制药”一直未能取得突破。2017年，国家药监局药品审评中心下发“英雄帖”，号召国内企业加快开发曲妥珠单抗类似药。

华兰生物、正大天晴等企业曾进行过研究，但均未取得最终成果。最终，复宏汉霖在长跑中取得领先，开发成功中国第一个赫赛汀的生物类似药，于2020年8月18日获批上市。

目前，中国市场上HER2靶向药物主要有7种，健识局初步统计如下表：

根据公开数据显示，目前国内至少有15家公司正在研发赫赛汀生物类似药，包括两家外企。复宏汉霖之后，嘉和生物、海正药业、安科生物、正大天晴、华兰生物等都有机会成为国内第二个造出赫赛汀类似药的企业。另外，HER2靶点还有可能诞生更多的新药。

HER2的故事就到这里了，但HER2的传奇还将继续。