Biogen富马酸二甲酯在华获批上市，2020年全球销售额38.41亿美元

4月15日， Biogen开发的富马酸二甲酯肠溶胶囊 (dimethyl fumarate) 已获国家药监局批准上市。用于包括临床孤立综合征、复发缓解型、活动性继发进展型复发型多发性硬化成年患者的治疗。

多发性硬化症（MS）是一种终身、进行性、自身免疫性中枢神经系统(CNS)疾病，是年轻人非创伤性神经功能障碍的第二大常见原因。该疾病会对中枢神经系统造成损害，导致身体残疾以及包括运动、视觉和认知在内的神经功能损害，MS的严重程度和具体症状因人而异。在中国，大约仅有10%的确诊患者正在接受治疗。复发性多发性硬化症是MS最常见形式，占85%的比例。

MS于2018年5月被列入中国首个罕见病目录，该目录由五个国家机构共同制定，以支持罕见病的诊断和治疗。2020年4月，NMPA启动了优先审评程序，利用Tecfidera在主要独立审查市场开展的试验的临床证据来评估其疗效和安全性。2020年11月，Tecfidera被NMPA药品审评中心列入《第三批临床急需境外新药名单》。

Tecfidera获得NMPA批准是基于全球性、关键III期DEFINE和CONFIRM研究积极结果，这两项研究合计招募了超过2600例患者。DEFINE研究中，与安慰剂相比，接受Tecfidera（每日2次）两年治疗患者的年复发率下降了53%(p<0.0001)。CONFIRM研究中，与安慰剂相比，每日服用2次Tecfidera在两年内将复发患者比例降低了34% (p=0.0020)。

富马酸二甲酯是工业上常用的防潮防霉原料，分子结构简单，化合物本身并不受专利保护。然而，作为多发性硬化症治疗药物的Tecfidera受到一系列治疗方法及医药用途专利的保护。

针对中国市场，Biogen布局了一系列专利。1999年10月申请的医药用途专利CN1182844C及分案CN1615839A保护了用于治疗自身免疫疾病的含富马酸二烷基酯的微片或微丸的药物制剂，该专利已届满失效。2006年10月的专利申请CN101304732A要求保护含40-50%wt富马酸酯的药物组合物，该申请已视撤失效。2010年1月的专利申请CN109044985A要求保护呈溶蚀骨架片剂形式的药物制剂，目前仍在审查中。2014年8月，Fuma Pharma（Tecfidera原研公司）同样就溶蚀骨架片剂的药物制剂申请了专利CN109453133A，并进一步限定了治疗多发性硬化症的用途，目前该申请仍在审查中。

此后，在2015-2016年间，Biogen又申请了多发性硬化症的医药用途专利CN107106530A、缓释片剂专利CN107205942A和要求保护用于制备缓释制剂的富马酸二甲酯颗粒的专利CN107920997A，上述专利申请均在审查中。

值得一提的是，为了尽量延长“法定垄断”期，Biogen在2008年2月申请了一组限定“剂量”的医药用途专利WO2008097596A2，虽然未进入中国，但其美国同族US8399514B2获得授权，专利保护的是用富马酸单甲酯、富马酸二甲酯或其组合来治疗多发性硬化症，而活性成分剂量为480 mg/天。虽然这些专利的权利要求范围非常窄，但“精准”地保护了Tecfidera且不易规避，因为如果为了规避专利改变剂量，就会使得疗效显著变差和/或副作用显著增强。

2020年2月5日，美国专利复审委员会PTAB就迈兰（Mylan）挑战专利US8399514B2进行多方审查，裁决迈兰没能证明该专利权利要求1-20的无效，最终Biogen维持了专利有效，Tecfidera也通过该专利将保护期延长至2028年。

目前国内该品种获批临床的仿制药厂家多达9家，仅成都百裕和山东百诺正在开展BE研究。

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富马酸二甲酯最早于2013年3月获得FDA批准上市，商品名为Tecfidera。是继芬戈莫德、特立氟胺之后全球上市的第3款口服多发性硬化症药物，也是Biogen的头牌产品，2020年全球销售额达到38.41亿美元，占到Biogen公司总收入的28.4%。此外Tecfidera的升级版本Vumerity（富马酸地洛西美）也于2019年10月获FDA批准上市，具有更好的胃肠道耐受性和安全性。2020年Vumerity的销售额为0.64亿美元。