潜力Biotech溃败，前列腺癌再成「研发黑洞」

12月1日，美国Biotech公司Janux更新了PSMA/CD3屏蔽肽双抗JANX007的临床数据。不同于去年12月小范围试验的技惊四座，JANX007的1a期期数据严重不及预期：PSA50（前列腺特异性抗原下降50%）由100%下降至73%，PSA90由63%骤降至26%，ORR由50%降至30%。

不及预期的临床数据导致Janux公司股价盘后暴跌44%，几乎一夜回到解放前。Janux失败背后，则是前列腺癌所存在的巨大临床需求。

在男性恶性肿瘤的“死亡榜单”上，前列腺癌仅次于肺癌，是全球男性第二大高发癌症（全球每年约有146.8万新发病例，导致39.7万人死亡），而且还是中国增速最快的男性恶性肿瘤，近十年发病率年均增速高达12.1%，已超越膀胱癌位居泌尿系统肿瘤首位。

从1941年休斯敦医生发现“去势手术可缓解前列腺癌进展”开始，人类与这种疾病的对抗已持续八十余年。由最初的手术去势到如今的精准靶向，治疗理念不断迭代，可耐药、转移、副作用等问题始终难以突破。直到近几年，PARP抑制剂、核素治疗、新型免疫疗法等创新手段的出现，前列腺癌治疗迎来了新的曙光。

一场持久战

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是发生在男性前列腺的上皮性恶性肿瘤，50岁前极少发病，50岁以后随年龄增加发病率逐渐升高。目前前列腺癌发病率位于全球男性恶性肿瘤第二位，仅次于肺癌；在欧美发达国家尤为显著，是当地男性健康的头号威胁。

图：美国癌症发病与死亡，来源：锦缎研究院

可是前列腺癌的发病机制尚未完全明确，目前认为是遗传、激素、环境和生活方式等多种因素相互作用的结果。约10%的患者表现出家族聚集性，已确认的易感基因包括DNA损伤修复基因（如BRCA1/2、ATM）、错配修复基因及HOXB13等。此外，年龄增长导致的激素微环境改变，以及饮食、微量元素、肥胖、性激素、吸烟、环境等因素也被认为是前列腺癌发生的可能及潜在危险因素。

聚焦分子微观层面，雄激素受体（AR）信号通路的异常激活被认为是推动疾病发生发展的主要因素。雄激素通过与雄激素受体结合，调控下游靶基因的转录，影响前列腺细胞的增殖、分化和凋亡。这一通路的持续活化，特别是在去势抵抗阶段，与AR基因扩增、点突变、剪接变异体的产生以及共调节因子表达改变等多种机制相关。

1941年，Huggins开创性地发现手术去势（睾丸切除术）可延缓前列腺癌进展，揭示了该疾病与雄激素的密切关联。Huggins也凭借这一发现于1966年荣获诺贝尔奖，其开创的雄激素剥夺治疗（ADT）原理，至今仍在临床实践中发挥着基石作用。

然而，手术创伤与心理影响让患者极难接受手术去势。直至1980年代促性腺激素释放激素激动剂（如戈舍瑞林）问世，以药物去势替代手术去势，成为转移性前列腺癌初始治疗金标准。

1990年代，一代AR抑制剂比卡鲁胺上市，通过阻断AR与雄激素结合增强疗效，形成“ADT+一代AR抑制剂”经典方案。2010年后二代AR抑制剂实现质的突破：恩扎卢胺多环节阻断AR信号，阿比特龙通过抑制 CYP17 酶阻断肾上腺源性雄激素合成，两者将去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者中位生存期从1年延长至3年以上，迅速占据主要市场。

数据显示，2023年全球前列腺癌市场规模约129.8亿美元，预计2032年将达275亿美元，其中中国市场预计将超过200亿元AR靶向药物占比超60%，成为市场绝 对主力。

但是，AR治疗的光环下隐藏着难以逾越的困境。随着治疗时间延长，几乎所有的患者最终都会出现耐药现象，疾病进展为更具侵袭性的去势抵抗性前列腺癌。AR基因扩增、点突变（如T878A）、剪接变异体（如AR-V7）产生等机制，会使药物对AR信号的阻断失效。

长期AR信号阻断带来的生活质量影响同样不容忽视。疲乏、潮热、认知功能障碍、骨质疏松及代谢异常等系列副作用，不仅严重影响患者的日常生活质量，还可能导致患者因无法耐受副作用而中断治疗。

因此，无论是饱受耐药进展与副作用折磨的患者，还是深陷治疗瓶颈、亟待突破的市场，都对开发全新作用机制的药物，有着前所未有的迫切渴求。

“药王”折戟

Janux的失败并不丢人，因为这个赛道早已“哀鸿遍野”。

当前列腺癌的AR靶向治疗陷入瓶颈，医学界自然将目光投向了在多个癌种中取得突破的免疫疗法。

早在2010年，全球第 一款癌症治疗疫苗sipuleucel-T就获批用于治疗前列腺癌。作为一款自体树突状细胞疫苗，sipuleucel-T通过激活患者自身免疫系统识别肿瘤抗原，但III期临床试验显示其虽能轻微延长无症状或轻微症状的mCRPC患者总生存期，却未带来显著的肿瘤缩小，客观缓解率不足5%，临床价值有限。

随后，CTLA-4抑制剂Ipilimumab作为首 个上市的免疫检查点抑制剂，单药用于CRPC患者时，因毒性反应显著且未达到预设的生存期终点宣告失败，联合治疗探索也未能突破疗效瓶颈。

这两款药物的折戟，并未浇灭行业对免疫治疗的期待，而是将目光聚焦于彼时已在多个实体瘤中大放异彩的PD-1抑制剂。其中“药王”帕博利珠单抗（K药）作为全球首 个获批横跨黑色素瘤、肺癌、胃癌等数十个适应症的免疫检查点抑制剂，累计销售额已超千亿美元。其在黑色素瘤、非小细胞肺癌等领域创造的“长期生存” 奇迹，让行业普遍认为，这款广谱抗癌利器也能够打破前列腺癌的治疗困境。

可现实却给了科研界和市场沉重一击，K药在前列腺癌领域的重磅临床研究先后遭遇失败。2019年公布的KEYNOTE-199试验，是K药单药治疗mCRPC的II期临床研究，结果显示：PD-L1阳性组ORR仅5%，阴性组仅3%，与传统化疗相比无显著优势，未达到预设终点。

此后，默沙东又启动了4项III期试验，但却以全军覆没告终。KEYLYNK-010是K药联合PARP抑制剂（奥拉帕利），因未能达到OS和rPFS双重主要终点，并且还与3-5级不良事件发生率的提高相关，最终宣布终止研究；KEYNOTE-921是K药联合化疗（多西他赛），试验OS和rPFS无统计学显著改善，仅呈趋势性提升；KEYNOTE-991和KEYNOTE-641是K药联合恩扎鲁胺和ADT，治疗转移性激素敏感性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌，也因未达到改善OS和rPFS的主要终点而终止。

不止K药，纳武利尤单抗、阿替利珠单抗等其他PD-1/PD-L1抑制剂的相关III期试验也均未取得阳性结果，仅在微卫星不稳定（MSI-H）、错配修复缺陷（dMMR）等极少数特殊亚型中显示出有限活性。

免疫抑制剂在前列腺癌领域的集体受挫，根源在于前列腺癌是一种典型的“冷肿瘤”，免疫微环境与免疫原性的先天缺陷让其难以对免疫检查点抑制剂产生应答。其肿瘤突变负荷极低，新抗原产生稀少，无法有效激活T细胞精准识别肿瘤；免疫微环境抑制则表现为肿瘤相关巨噬细胞以免疫抑制型M2为主，调节性T细胞增多，共同压制抗肿瘤免疫反应。

更独特的是，最新研究发现前列腺癌细胞自身能够表达并分泌PD-1分子，这些癌细胞来源的PD-1可通过外泌体途径激活骨髓细胞中的JAK-STAT3通路，进一步促进MDSC的扩增，从而加剧免疫抑制。

K药的失败，并非免疫治疗在前列腺癌领域的终点，这场失败也为后续研发指明了方向，必须通过联合治疗手段重塑肿瘤微环境，将 “冷肿瘤” 转化为 “热肿瘤”，才能让免疫治疗发挥作用。也为PARP 抑制剂、核素治疗等创新疗法与免疫治疗的联合应用埋下了伏笔。

创新时代

当传统AR靶向治疗遭遇耐药瓶颈，免疫单药治疗又在“冷肿瘤”面前屡屡受挫时，医学界开始将希望寄托于更具创新性的治疗策略。

阿斯利康与默沙东联合开发的PARP抑制剂奥拉帕利，开创了前列腺癌精准治疗的新时代。前列腺癌中20%-30%存在BRCA1/2、ATM等DNA损伤修复基因（HRR）突变，这类细胞依赖PARP酶修复DNA。奥拉帕利通过抑制PARP活性阻断修复通路，使肿瘤细胞因基因组不稳定凋亡，同时对正常细胞损伤极小。III期PROfound试验证实，在二代AR抑制剂耐药的HRR突变mCRPC患者中，奥拉帕利中位OS达19.1个月，较传统方案延长4.4个月，ORR达33.3%，是对照组的14倍。

诺华研发的核偶联药物Pluvicto（177Lu-PSMA-617）通过精准靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA），实现了对肿瘤细胞的精准打击。PSMA在90%以上mCRPC细胞表面高表达，为靶向递送提供了理想靶点。该药物由靶向PSMA的小分子配体和放射性同位素Lu-177组成，能够选择性地将辐射剂量递送至PSMA阳性的肿瘤细胞及其微环境，同时最 大限度地减少对正常组织的损伤。临床研究显示，与更换ARPI方案相比，Pluvicto将患者的中位影像学无进展生存期（rPFS）从5.6个月延长至11.6个月，疾病进展或死亡风险降低59%（HR=0.41）。

与此同时，更前沿的技术如PROTAC和ADC等新兴疗法正从实验室快速走向临床。

与传统抑制剂不同，PROTAC通过“降解”而非“抑制”靶蛋白，可更彻底地阻断信号通路，且不易因靶蛋白突变产生耐药。BMS的BMS-986365是全球首 款进入III期阶段的靶向AR的PROTAC药物，与AR拮抗剂恩扎卢胺相比，BMS-986365在抑制AR驱动的基因转录方面的效力高出约100倍，在抑制各种前列腺癌细胞系中的AR依赖性增殖方面的效力高出10至120倍。

ADC作为精准肿瘤治疗的重要平台，近年来在多种实体瘤中展现出显著疗效。随着靶点筛选和连接子技术的持续创新，ADC药物在前列腺癌治疗领域的开发也取得了重要进展。第 一三共和默沙东的Ifinatamab deruxtecan是全球首 个启动前列腺癌III期临床的 B7-H3 ADC，其在mCRPC患者中客观缓解率达25%，中位无进展生存期4.8个月。此外，PSMA、STEAP1、TROP2、CD46等靶点的ADC管线也显示出初步疗效。

在免疫治疗领域，尽管单药效果有限，但免疫联合方案还是有望实现1+1>2的效果。目前III期试验探索Pluvicto联合PD-1抑制剂，早期数据显示ORR提升至55%，中位PFS延长至12个月；PD-1抑制剂联合奥拉帕利的方案在HRR突变患者中，疾病控制率达到80%，证实了协同控制效果。

这些创新疗法的崛起，正在重新定义晚期前列腺癌的治疗格局。PARP抑制剂、核素治疗等创新疗法，搭配早期PSA筛查，让部分患者甚至有望实现“功能性治愈”。从手术去势到精准靶向，历经八十多年探索，前列腺癌治疗终于穿越漫长黑暗，迎来破晓时分，迈向一个全新的黎明。

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