疫苗的研制与改进是一部人类与疾病作斗争的史诗，也是科学与工业的传奇。人类一步步攻克了天花、狂犬病、脊髓灰质炎、乙肝、黄热病……疫苗有着极尽曲折的诞生历程和传奇历史，饱含着无数科学家呕心沥血的努力。

自天花疫苗发现后的300年间，疫苗研究经历了3个重要阶段。

第1次疫苗革命

第1次疫苗革命发生于19世纪末20世纪初，主要通过生物传代或物理化学方法处理病原体得到减毒或灭活疫苗，其中法国科学家巴斯德（Pasteur）的贡献最大。1870年，巴斯德在研究鸡霍乱病时发现，鸡霍乱弧菌经过连续几代培养，其毒力可降低，将这种减毒菌接种到鸡身上后，鸡不但不致病，还获得了对霍乱弧菌的免疫力，从而发明了首个细菌减毒活疫苗。

据此原理，巴斯德又于1881年制备了炭疽杆菌减毒疫苗，1884年研制了首个病毒减毒活疫苗——狂犬病疫苗。

之后，在减毒活疫苗的基础之上，德国科学家Kolle于1896年用琼脂培养霍乱弧菌后再将其加热杀死，经过多次改进制成了灭活疫苗。这种灭活疫苗在1902年日本爆发霍乱大流行时得到了大规模应用，并取得成功。

此后，德国科学家Preiffer和Kolle（1896）、英国科学家Wright（1897）又分别研制了灭活伤寒疫苗。

除了上述提及的减毒活疫苗和灭活疫苗之外，这一时期还出现了类毒素疫苗。1890年，德国科学家Behring和日本科学家北里用白喉外毒素给山羊免疫，发现经免疫后的山羊血清中存在能够中和白喉外毒素的物质，并用这种免疫血清成功治愈了一位白喉患者。之后，法国科学家Ramon又用甲醛处理白喉毒素获得了类毒素，这种类毒素在保留抗原性的同时去除了毒性，以此疫苗接种获得了显著的效果。

第2次疫苗革命

20世纪80年代，借助于分子生物学、生物化学、免疫学等的发展，疫苗的研究已经从完整的病原体、细菌体水平转移到分子水平，以基因重组技术和蛋白质化学技术为基础开创了疫苗研制的第2次革命，以酵母制备的乙肝疫苗的问世标志着第2次疫苗革命的到来。

主要有基因工程亚单位疫苗，如要利用基因工程技术制备的新型乙肝疫苗，较传统乙肝疫苗更安全有效，取材方便，易于量产；具备双重免疫作用的基因工程载体疫苗，如将γ-干扰素、白细胞介素2基因导入卡介苗，在保留传统卡介苗特性的同时，还能分泌γ-干扰素和白细胞介素2来预防结核病等；替换或剔除毒素基因的基因缺失活疫苗，如霍乱弧菌活疫苗；还有多肽疫苗。

目前，基因重组疫苗和多肽疫苗还存在诸如免疫原性不足、免疫效果不够理想等缺陷。但这些新思路与新方法，使得一些至今不能在体外培养的病原体可通过基因工程方法获得抗原基因。对于安全性不足的传统疫苗，可用新型疫苗降低副作用，提高安全性。

第3次疫苗革命

核酸疫苗（又叫DNA疫苗）是20世纪90年代发展起来的一种新型疫苗，它的发展被称为“第3次疫苗革命”。1990年，Wolff等发现将外源基因的质粒DNA直接注射于动物的肌肉内，可在肌细胞内检测到外源基因的表达蛋白。1993年，Robkson等将可表达禽流感病毒保护性抗原血凝素基因的质粒DNA注射到鸡体内，发现可对致死性禽流感病毒的攻击产生有效保护。核酸疫苗的原理是：将含有编码抗原基因的真核表达质粒DNA直接接种到机体内，被体细胞摄取并转录翻译，表达出相应的抗原，诱导宿主细胞产生免疫应答，从而预防和治疗疾病。

与第1代和第2代疫苗相比，DNA疫苗表现出更多的优势。首先，DNA疫苗有很强的可调控性，在设计过程中可随意引入所需要的DNA序列，使机体产生更有针对性的免疫应答；其次，由于外源基因可长时间存在于体内，并不断表达外源蛋白，因此可不断刺激免疫系统，使之产生强而持久的免疫应答；再次，DNA疫苗接种方式和接种途径更加多样化、更加安全；此外，DNA疫苗的物理化学性质较第1代、第2代疫苗更加稳定，易于大规模廉价生产和运输保存。DNA疫苗还有一个显著特点是具有免疫预防和治疗的双重功能。

目前DNA疫苗已被广泛应用于流感病毒、乙型肝炎病毒、艾滋病、肿瘤及自身免疫疾病等的临床研究中，现已成功研制出流感病毒DNA疫苗、传染性法式囊病DNA疫苗、乙肝DNA疫苗等。虽然DNA疫苗在动物身上已取得较好的效果，但在应用到人体之前，还有很多问题需要解决，特别是安全性问题。随着科学技术的不断发展，这些问题终将得到解决。

人类利用疫苗预防和治疗疾病取得了显著的效果，通过疫苗接种，人类消灭了天花，此外麻疹、脊髓灰质炎、乙肝等越来越多的疾病得以控制。

参考资料：

1. 《疫苗的发展历史》，皮肤科学通报，2020

2. 《疫苗的历史长河》，时尚育儿，2017

3. 《疫苗技术发展的历史与展望》，生物学通报，2016

部分图源来自网络

来源 / 安安科普

编辑 / 广东省药监局政务服务中心（PAN、一番）

审稿 / 邹宇华